当前位置:主页 > 金沙js网站 > 正文

抗癌药物的分类和开发

2019-01-28 来源:网络中心 责任编辑:admin 点击:

抗肿瘤药物新进展的第二部分
第1节摘要
研究的抗肿瘤新药过去50年的发展,在肿瘤化疗已经得到了长足发展,恶性血液恶性肿瘤患者的生存尤为已经显著延长,处理尚未处理。为了获得满意的结果,一半的癌症患者仍然没有对治疗的反应或抵抗,最终导致失败。治疗。
因此,寻找和开发新的抗肿瘤药物仍然是药剂师必须面对的一项非常困难的长期任务和挑战。
随着分子肿瘤学和分子药理学的迅速发展,肿瘤的性质已经被阐明并逐渐明显。大规模快速检测,组合化学和基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程。抗肿瘤药物的研究和开发已进入一个新时代。
目前的抗肿瘤药物开发策略具有以下特征。1)关注占恶性肿瘤超过90%的实体瘤。寻找天然产品的有效成分2。3.四项大规模快速检测试验,寻找肿瘤发生机制(酶,受体,基因)的新分子靶点。5新技术的介绍和应用:组合化学,结构生物学,计算机辅助设计,基因工程,DNA微阵列,药物基因组学等。
抗肿瘤剂,所述个体是非选择性的细胞毒性剂导向到多个动作新抗肿瘤剂,到新的目标,和对应的新的试剂或抗肿瘤的抗肿瘤介质的国内外效果它已经开发出来了。1个靶细胞信号传导分子:蛋白酪氨酸激酶抑制剂,法尼基转移酶抑制剂(FT酶)中,MAPK信号转导途径的抑制剂,包括细胞周期调节。新生儿血管生成的抑制剂。3:减少癌细胞脱落,基底膜附着和降解。4靶端粒酶:端粒酶抑制剂。5:对肿瘤细胞的抗性5:耐药性逆转剂。6。促进恶性细胞成熟和分化:分化诱导剂。7杀死的特定癌细胞:靶向治疗(抗体或毒素)。8改善了放射疗法和化疗的有效性:用于治疗肿瘤的敏化剂。9共同改善或调整免疫功能。10,用于癌基因和肿瘤抑制基因:基因治疗:野生型肿瘤抑制基因,引入了自杀基因,药物抗性基因,反义寡核苷酸,工程改造根瘤菌肿瘤。
本章简要介绍了最受欢迎的领域和最新发展。
第2节新的抗肿瘤药物
传统或细胞毒性药物将在相当长的一段时间内或相当长的一段时间内继续接受药物治疗。
这类药物的主要缺点是实体瘤疗效低,不良反应大,对耐药性敏感。
因此,要找到一个新的化学结构和天然产物(植物,海洋生物等)的活性成分,所述新的细胞毒性剂的特性必须是1。拓扑异构酶(TOPO),微管,由于诸如重要目标硫代盘状脱氧核苷酸合成酶(TS),DNA聚合酶,DNA酶引物3。提高选择特异性。4克服对药物的耐受性。
在过去的十年中,细胞毒性药物的开发取得了重大进展。美国国家癌症研究所(NCI),与制药公司和科研院所合作,开发在临床前和临床临床研究了一系列有前途的新化合物。
见表15-1
表15-1 NCI正在研究新的细胞毒性药物
化合物的性质,作用机制,体内移植肿瘤的有效研究体系
PX-52-1(NSC 607097)TOPOI,抑制II
日本康科德在临床I期发酵,如人乳腺癌和黑色素瘤
Analogecinocinin TOPOI,II抑制小鼠白血病,黑色素瘤,临床I期Bristoll Meyer
合成的pencromedin(NSC 338720)抑制剂在小鼠,小鼠乳腺癌,临床阶段1 BenVenue Lab。
临床分期I O6苄基鸟嘌呤(benzylguanine)DNA烷基转移酶,人结肠癌,胶质瘤
Bezerecin(NSC 615291)DNA合成抑制剂人肾癌,结肠癌,乳腺癌临床I期
SarCNU(NSC 354432)人脑胶质瘤DNA合成抑制剂,临床前结肠癌
Dolastatin 10(NSC 376128)抑制人乳腺癌,非小细胞肺癌临床I期Knoll的微管聚合
Phyzoxin(NSC 376128)在日本Fujisawa的临床阶段1中抑制微管聚合
506 U78(NSC 686673)抑制鸟嘌呤代谢白血病,临床分期I - II T细胞淋巴瘤Glaxol欢迎
5-乙炔基尿嘧啶(NSC 687296)二氢嘧啶脱氢酶
ODCC(NSC 668281)切割人肝癌,前列腺癌,日本临床前独角兽的DNA链
KPN 5500(NSC 650426)未知人类胃癌,乳腺癌,临床I期结肠癌
抗肿瘤烷化剂
1.Tetrazenos(tetrazine)
1.1 Mitozoramin是在光谱的移植肿瘤中发现的临床前研究和裸鼠的双官能烷基化剂氯乙基重氮人类肿瘤的前药是非常广泛的,骨髓严重的药物的抑制它有毒。结合自体骨髓挽救,最大剂量可达400 mg / m 2。
1.2替莫唑胺的临床评价替莫唑胺正在进行中。在英国,由Ⅰ期临床试验,是一个每天五次口服是有效的,是有效的胶质母细胞瘤,我们发现,也被用于黑素瘤。
1.3 Teloxilone(TGT)用于腹腔注射胸腔注射治疗癌症腹水。
2
硫酸盐:clomazon,cyclodisone。
生物还原烷基化剂:KW2148:这是MMC的二硫键化合物,适用于那些对丝裂霉素电阻(MMC)抗性,剂量为100毫克/米2。
两种未分类的抗肿瘤烷化剂:
Adreina adrexin是合成抗生素CC-1065的类似物。CC-1065是从链霉菌属培养物中分离的强细胞毒性抗生素。三个类似物,阿多来新,Bizereshin和Carzelesin在临床试验。
它的作用机制是独一无二的。Adorin,与循环的快速清除一起,通常静脉,已发现对多种肿瘤模型中有效。剂量限制性毒性是骨髓抑制,现在它已进入第三阶段的临床研究。
特雷斯普拉西诺
顺铂的毒性高,奥沙利铂和奈达铂是一种铂基第三代抗癌剂,已经在临床试验中取得了良好的结果。
多中心相位III国际临床试验,奥沙利铂与5-FU的组合表明,与大于50%的结肠直肠癌的总反应率。
目前,奥沙利铂被认为是一线治疗晚期大肠癌,联合化疗与抑制剂TOPOI和TS美国在欧洲和中国得到实施。
奥沙利铂的毒性低于顺铂。奥沙利铂的剂量限制性毒性是感觉神经病。这种副作用会有某种形式的明年:一个是肢体的感觉,还有就是管理后立即出现的可能性。在重复给药,它在通常的几天消失,症状持续时间会比较长,但没有长期的,累积的。
第二种神经病变主要累积肢体。毒性的奥沙利铂也恶心和呕吐。骨髓抑制既不普遍也不严重。
JM 216和奈达铂也具有相同的功效。
Nattoplatin有毒的肾脏以下,在II期临床试验,头和颈癌,睾丸癌显著功效和女性生殖系统肿瘤肺癌被示出。
CuatroAntimetabolitos:新的抗叶酸剂药物:胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶(TS)转换脱氧尿嘧啶磷酸(转储)以磷酸胸苷(TMP),其是DNA合成的关键酶之一。
最近,已经开发了许多新的具体TS抑制剂,其中最有名的是雷替曲塞(拓优得)。
1.Raltitrexed是水溶性TS的特异性抑制剂不影响细胞内生活的其他活动,如RNA的合成,并因此将有较少的不利影响。
在临床试验中,单一疗法或其他抗癌剂和放射治疗的组合是相似的头和颈癌,前列腺癌,肺癌,结肠直肠癌,胃癌,软组织肉瘤,并带来对白血病充分的效果。
TOMUDEX(ZD1694),所述II / III期临床试验中,已为3毫克/米2 5分钟内静脉输注进行,每三周一次,晚期乳腺癌患者的总有效率为25%,副反应主要是白细胞减少和转氨酶升高。
2
双明镜四氢叶酸(LTX,DDA-THF):Rometokiru也,糖胺聚糖核苷酸转移酶(GAR),肺鳞状细胞癌,和抑制卵巢癌和恶性纤维组织细胞。第二阶段
乙基脱氮胍(EDX,EDTA伊藤Rafuro环丙沙星):每5周,80毫克的剂量/ m 2的有效非小细胞肺癌。
4.甲基四羟基叶酸高度(5MTHHF):甲硫氨酸合成,有害的骨髓抑制和粘膜炎副作用,剂量2也可以被抑制。
每5周一次,5 mg / m 2。
5.三甲塞特(TMX,TMQ,Torimetoeto):头颈部癌,胃癌,非小细胞肺癌,有效,例如在乳腺癌,的1次8的剂量为12毫克/米2。每隔5周
6.Piritrexina(PTX,bicexina,piperiteson):这是对泌尿道上皮肿瘤更有效的,最大耐受剂量为170毫克/米2,毒性主要是骨髓抑制。
5拓扑异构酶抑制剂
拓扑真核生物DNA是,DNA复制,转录,重组形成和正确的染色体的结构,发挥重要的作用,在分离和染色体的浓度的两个关键酶,是由TOPOI和TOPOII调节。。
TOPOI抑制剂:主要是喜树碱化合物。最近,喜树碱两个新的药物,即Topotesen和伊立替康已被开发。
1.1 Topotesen:?? 10二甲基氨基甲基-10-羟基喜树碱。
在临床上,主要是卵巢癌,乳腺癌,小细胞和非小细胞肺癌,子宫颈癌,结肠直肠癌,是前列腺癌等有用。
5毫克/米2,每日1次,5天,每3?4周。
伊立替康1.2(伊立替康) - 喜树碱11(CPT-11)是由在体内SN38的酶促水解易溶于水,有效显著,毒性主要是骨髓抑制,剂量100毫克,150毫克每周2次
TOPOI的其它抑制剂也,9A-喜树碱,Kanpotosaru,DX - 8951等。
由于共价和非共价复合物的三维晶体结构,以DNA片段TOPOI是显而易见最近,TOPOI的新抑制剂的研究成为热点,口服药物制剂的开发已经进行了。使用喜树碱来改善治疗指数更为重要。
2. TOPOII抑制剂:TOPOII抑制剂有很多种。最近,伊达比星,含有包含在所述DNA,例如吡柔比星多柔比星没有衍生物和DNA包涵体是临床上有效的。)
原酶抑制剂的转化也蒽环类进入临床试验阶段MX2,AD32,AD198,AD312和串联TOPOII的新型抑制剂的如吡啶和咔唑S'的衍生物16020?2还发现。两个TOPOI和TOPOII拓扑异构酶抑制剂DNA:?-9-甲氧吡唑并吖啶(PZA)是一类用于固体缓慢肿瘤的治疗合成生长的化合物。此外,双链断裂的II期临床试验,PZA有前途的广泛适用于实体瘤,表明在缺氧细胞和乏氧细胞的毒性。细胞毒性作用仍然有效,甚至肿瘤细胞对P-糖蛋白和多药耐药蛋白的过表达抗性的。医学科学研究院中国上海医学院研究所最近提取药用植物根,也TOPOII新的抗肿瘤化合物的抑制剂,已得到改进它来获得Sarubishin的活性成分。胃和其他疾病是显而易见的,临床前研究是完整的。
6微管蛋白活性抑制剂
有大量的天然和合成化合物会干扰微管蛋白的功能。
因为它们主要抑制微管微管聚合主轴不能形成和有丝分裂过程中停止细胞分裂,或促进微管的聚合,微管解聚它不能抑制和抑制细胞分裂。
微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗肿瘤药物之一。
1
微管剂的抑制:碳耗尽长春碱(→5“脱氢罗宾神经胚素,NVB,VRB)是长春碱的半合成产品,其维持肿瘤微管的形成,同时抑制肿瘤微管的形成特征。由于管抑制较轻,因此神经毒性相对较小。
要用于非小细胞肺癌,肺组织的体内药物的高浓度,有效利用单30%,通常,DDP,5FU和体外非小细胞肺癌的临床抑制结合,效率高达65%,乳腺癌有效,实际效率可达46%,并可与ADM和5 FU联合使用。新诊断患者的有效率为40-50%,接受进一步治疗的患者的有效率超过15%。剂量为每周25-30mg / m 2。
Rhizoxin:Rhizopussinensis培养基从真菌生长中提取的IC 50效果已达到ng浓度水平,目前仍处于研究阶段。
2抑制微管解聚剂:紫杉醇(Pakorutakiseru)和药物最近发现了一种新的抗肿瘤细胞毒素剂,其已经从短叶红豆杉和中国红豆杉的树皮,产量低,提取其化学结构复杂,人工合成有很多困难。
紫杉醇和多西紫杉醇衍生物(泰索帝)促进微管蛋白的快速聚集成微管,与微管结合和抑制微管解聚,从而终止有丝分裂终止。
临床上,它对卵巢癌,乳腺癌,非小细胞肺癌,头颈癌有严重影响。
药物单一药剂,乳腺癌可以达到的有效速率,ADM,CTX为56%,可以结合如DDP,有效率可达到94%,其剂量为135%。每3至4周175 mg / m 2。
由于紫杉醇的溶解度低,在注射液中加入大量聚氧乙烯油(Cremophor EL)以促进溶解。这可能容易过敏。大的不良反应和耐药性,我们正在研究一些科研机构紫杉醇的新衍生,它是紫杉醇的一种新剂型,如控释已经研制成功。
细胞信号传导分子的细胞作为靶向抗肿瘤剂的7活性的由外部信号控制,外部信号引起一系列的细胞内反应在小区中传输。信号传导涉及多种细胞内途径,最经典的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径。肿瘤的转移和转移通过信号转导途径MAPK起作用。
抑制剂Sebolt?利奥波德等促分裂原活化蛋白激酶(MAPK),MAPK抑制信号转导途径的肿瘤细胞恢复到体外的非转化的表型和表现出抑制细胞增殖。肿瘤在体内。
乳腺癌,胶质母细胞瘤和肾,结肠,并在多种人类肿瘤细胞,包括原发性肺动脉,在激活的MAPK表达水平增加的肿瘤的检测。
异常细胞信号的传递导致恶性肿瘤的快速增殖和无限生长。
为了研究MAPK途径的特异性抑制剂的MAPK信号通路的各个方面,这在理论上是可能主要是预防和治疗恶性肿瘤。Sebolt-Leopold等。测试了新MEK抑制剂的性质。PD184352证明了其对MEK1的特异性抑制,并且以相对低的浓度阻止各种肿瘤细胞中MAPK的活化。
然而,由于MAPK途径在免疫反应和卵母细胞成熟神经元功能的信号转导的无处不在和一般的作用,来评估MEK抑制剂的正常生理活动的潜在不利影响的重要它是。。
以下是两种最活跃和最重要的酶抑制剂,在细胞信号传导中迅速发展。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂PTK是一组酪氨酸残基,其催化ATP将磷酸基团的许多重要的蛋白的转移,从而通过一系列的酶的激活几个底物与酶的到。细胞增殖,增殖和分化。
真核生长因子如EGF,PDGF,胰岛素受体和许多癌基因的表达产物具有PTK活性。
由于PTK活性在许多肿瘤细胞中异常增加,因此PTK是非常重要的抗肿瘤靶标。
目前,PTK抑制剂,主要是类黄酮,肉桂酰胺,苯乙烯,蒽醌和苯胺,两个基板抑制剂,Piridokishimu包括吡啶鎓喹唑啉和Jiserenoido。
天然产物包括染料木黄酮,erbstatin,lavendustin A,除莠霉素A等。Elvustatin是PTK双底物的竞争性抑制剂。Herbimycin A是不可逆的共价抑制剂。PTK新抑制剂的开发带来了想法。
合成的PTK抑制剂具有基于erbstatin和酪氨酸结构的tyrophostin,其次是几种结构上不同的抑制剂。
迄今为止,已经显示许多PTK抑制剂具有抗癌活性,并且一些可以诱导白血病细胞的分化。PTK抑制剂与其他用于癌症治疗的抗癌剂组合也取得了一些有希望的结果。在肽抑制剂的小分子酪氨酸激酶受体的小分子量肽小分子(EGF)(RTK)的肽抑制剂的研究显著预先已经取得进展。PD158780,PD169540,CL387785,ZD1839,活动RTK.CP358744,CGP59326,CGP59326-A,如示出在体外和体内试验较强的抗肿瘤活性,是准备参加临床试验。具有RTK 166285活性的血小板衍生生长因子受体(PDGF)的小分子肽抑制剂可显着延长荷瘤裸鼠的存活时间。由于SU-101正处于III期临床试验阶段并可能增加细胞毒性抗肿瘤药物BCNU的作用,我们正准备在II期临床试验中使用这两种药物。
作为法呢基转移酶抑制基因(FTase)的表达产物的Ras蛋白存在于各种肿瘤中。Ras蛋白是一种调节细胞有丝分裂的鸟苷三磷酸(GTP)结合蛋白。Ras蛋白在细胞增殖和恶性转化中起重要作用,并最终必须绑定到细胞膜生物作用。从细胞质到Ras蛋白的膜,翻译后修饰,即法呢基化是必需的半胱氨酸残基后,后法尼基,三C末端氨基酸残基被蛋白酶水解。法呢基的组合使得容易将分子插入细胞膜中,这是Ras成熟所必需的第一步。
FTase是与Ras蛋白异戊二烯修饰密切相关的必需酶,可抑制FTase的活性,阻止Ras蛋白的法尼基化,有效抑制肿瘤细胞增殖。
经历临床前研究和临床试验的FTase抑制剂(FTI)可分类如下。1个法尼基二磷酸的磷酸(FPP)(FPP是FPP和竞争)1竞争性抑制剂FT酶:是FPP豪诺基板的一个。FTase,αFTase亚基认识到与Mg 2+的合作对于法呢基转移到受体肽是必需的。该机制提供了FTI设计的思想。
FTI如Manumycin A,L-704272,BMS-186511,J-104871等。他们正在进行临床前测试。
竞争与2CAAX FTI:通过FT酶催化的法呢基反应区段C(其中C是半胱氨酸,A是脂族往往氨基酸,X通常蛋氨酸,丝氨酸,丙氨酸,蛋白质的Ras变灰??谷氨酸)的CAAXK?RasB,K?RasA,N?Ras,H?Ras具有阵列。
基于所期望的结构特性和CAAX的酶的构象兼容,设计和合成具有公认的Ras蛋白的C末端CAAX序列的四肽的结构特征拟肽和通过酶结合我做到了。LT?739749,L?739550,L?744832,L?745631,FTI?276,FTI?277,SCH 3 44342,SCH 3 54329,SCH 3 66336,SCH 3 59228 FT酶这样。
可以抑制具有突变H-Ras,K-Ras和N-Ras的恶性肿瘤。
其中,Sch - 66336已进入I期临床试验。
八种肿瘤血管生成抑制剂(AT)
原发肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。
肿瘤侵袭和转移是肿瘤治疗失败的主要原因。
开发研究药物,解决肿瘤血管生成和生化变化的各个方面,抑制血管生成,有效预防肿瘤生长和转移:AT抑制剂是最先进的抗肿瘤药物这是药。。
通常,血管生成抑制剂有以下四种途径:1块降解周围基质内皮细胞的能力。2直接抑制内皮细胞功能。三者干扰血管生成因子的合成和释放并拮抗其作用;阻止整合素作用于内皮细胞表面。
TA的抑制剂具有许多优点。1由于肿瘤形成引发血管生成,特异性增加。2个内皮细胞暴露于血流中,药物可直接发挥作用,少量,疗效高,不良反应。3内皮细胞基因表达相对稳定,不易产生耐药性。
目前,临床试验I-III中包括20多种AT抑制剂,可分为约5类,如表15-2所示。
表15-2临床试验中的血管生成抑制剂
研究阶段的综合类别/行动机制发展机制
1
1
调节基质降解以抑制基底膜降解的试剂。marimastat临床III期:胰腺癌,乳腺癌英国生物技术公司
AG3340临床III期:前列腺癌,非小细胞肺癌Agouron
Neovastat临床阶段3:非小细胞肺癌系统
CGS 27023 A诊所I / II诺华
Col 3 Clinical Collagenex Col 3
BMS-27529临床阶段1 Bristol-Myers Squibb
直接抑制内皮细胞药物TNP 470 /抑制内皮细胞增殖临床阶段:成人晚期实体瘤
沙利度胺/临床II期未知:卡波西氏肉瘤,乳腺癌,I期抑制商品角鲨胺/ H / Na临床magainin
内皮细胞CA4P /增殖临床I / II氧
在临床阶段1 EntreMed / BMS中抑制内皮抑素/内皮细胞增殖
VEGF药物的单克隆抗体抑制血管生成因子阶段II / III的活化:肺癌,乳腺癌,基因技术前列腺癌
SU5416 / VEGF受体阻断临床阶段I / II信号:卡波济氏肉瘤,实体瘤SUGEN。
CO。,LTD
在SU 6668 /临床I期阻断VEGF,FGF,EGF信号受体。
CO。,LTD
PTK 787 / ZK 22584 /临床分期阻断VEGF受体I / II阻断诺华
抑制IFN-α/ Bfgf,VEGF产生的临床II / III期阶段,可商购获得
Vitaxin /αVβ3人源化单克隆抗体,用于抑制内皮细胞特异性整合素II的临床阶段
Ixsys
EMD 121974 /αVβ3小分子拮抗剂在临床III期临床II期其他PF4 /抑制内皮细胞增殖
回答
在临床阶段NCI III中抑制羧基氨基咪唑/钙流入
IM 862 / III期未知Cytran诊所
苏拉明临床第2阶段Parke-Davis
IL-12基因II期临床。
IncDS - 4152第二期第一诊所
ZD-0101 / CM 101临床II期Zeneca
AE-941第二期临床病例
用这种策略开发的抗肿瘤TA抑制剂将不同于传统的细胞毒性药物。
血管生成抑制剂直接作用于运动驱动的增殖毛细血管内皮细胞。高度特异性的抑制剂TA骨髓抑制,胃肠道反应,或者甚至不可能引起毒性副作用,如脱发,是他们的内皮肿瘤细胞和正常的血管内皮细胞特异性选择性不依赖于伤口愈合和女性生殖系统(如月经和怀孕)的生理功能。
TA的抑制剂减少了毛细血管床的生长,这是一个非常缓慢的过程,因为它的方案是持久的。与溶瘤研究相比,该研究证实AT抑制剂可引起肿瘤并引起血管生成变性。
人抗血管生成疗法始于1988年,目前约有20种血管生成抑制剂正在临床试验中。
大多数I期和II期临床试验主要研究药物的安全性,剂量,副作用和早期疗效,III期临床试验主要研究药物的疗效。
所有患者都不能与常规治疗分开,即一半患者接受常规治疗用血管生成抑制剂,另一组患者接受常规治疗。
虽然目前已知内皮抑素和血管抑制素是内源性血管生成的有效抑制剂,但它们获得足够量的这些小分子蛋白质以产生安全,高纯度的制剂。它目前不用于临床试验,因为它无法完成。我们需要进一步改进它。
总之,MT抑制剂的应用将是控制肿瘤生长和转移的重要策略。肿瘤消退患者的微转移是静止的,因此抑制了肿瘤的转移和复发。

耐药逆转剂(RRA)
临床化疗失败的重要原因是肿瘤细胞对化学治疗药物有抗药性。大多数肿瘤患者的死亡原因与耐药性直接或间接相关。
因此,寻找耐药性投资药物是研究抗肿瘤药物的重要策略。
大多数肿瘤耐受性是对多种药物的耐受性(英语首字母缩略词中的MDR)和对单一药物的耐药性。可能的原因是药物代谢受损,DNA修复机制受损以及DNA聚合酶活性的变化。此外,耐受性是抑制细胞凋亡的一种表现。
几种相关抑制癌基因表达产物(如BCL-2,BCR / ABL,NF-B等),化疗药物,放射等诱导肿瘤细胞的凋亡可阻断或阻断荷尔蒙等)带来死亡,耐药性。
理想的MDR逆转剂应具有以下条件:1对正常组织安全且低毒。2可以在体外和肿瘤组织中达到有效浓度。3本身具有一定的抗肿瘤活性。体内有四个长期稳定的半衰期。你的新陈代谢也很有效。
多药耐药性逆转的策略是使用与PGP和以上药物抗性作为目标有关的蛋白质,与药物抗性相关的蛋白逆转剂进行选择和设计,并找到诱导剂。对抗药物肿瘤的有效细胞凋亡
目前正在研究Pgp的逆转剂是:1种钙拮抗剂,主要是维拉帕米及其衍生物。这抑制了Pgp的合成及其在mdr1翻译水平上的活性。在临床环境中使用了几种药物。含有吩嗪衍生物如氯丙嗪的两种钙调蛋白拮抗剂进入临床试验。3环孢菌素:环孢菌素A和它的类似的结构剂PSC833,阻止的P-糖蛋白如SDZ280-466,可以显示临床应用前景看好改变抗癌剂的药物动力学。4喹啉:奎尼丁正处于临床试验阶段。5抗雌激素化合物:他莫昔芬的研究更深,他莫昔芬和维拉帕米相结合,疗效更好。
以前的药物疗效不同,副作用很大。
其他抗药性逆转剂如下:1反义核酸和核酶:针对mdr1的反义核酸或核酶。这破坏了肿瘤细胞中Pgp mRNA的表达。转移载体适合临床应用。2TNFαA细胞因子。3GSH维生素K 3去除剂,BSO(丁基亚砜亚砜胺)。4蛋白质药物交联剂。
结论
经过近50年的不断努力,人类在恶性肿瘤的治疗方面取得了很大进展。
对分子生物学的快速发展和恶性肿瘤的演化过程的深刻理解和研究逐渐揭示了恶性肿瘤的本质。抗肿瘤药物的开发进入了一个新阶段。
对紫杉醇等药物的成功研究表明,继续寻找新的作用机制和具有独特化学结构的细胞毒性药物仍然很重要。
生长因子抑制剂,肿瘤血管生成抑制剂,生物反应调节剂,抗肿瘤逆转剂,端粒酶抑制剂,它们是新的抗肿瘤药物,如基因工程药物具有的研究和发展的良好前景,以及最后他们将实现恶性肿瘤的治疗。
第三部分:蛋白酪氨酸激酶:一种很有前途的抗肿瘤靶点
介绍第一季度
癌症是对人类健康的主要威胁,抗肿瘤研究是当今生命科学中具有挑战性和重要性的领域。目前,它们通常在临床实践中使用的抗肿瘤药物主要是细胞毒性药物,抗肿瘤剂是差必然选择,具有较强的毒性作用和副作用,和药理学的缺点它可能会导致容忍。
近年来,随着生命科学的研究,信号转导,细胞周期调控,诱导细胞凋亡的快速发展,有一些基本的流程,如血管生成正在进行中。参考书目| |碘化肿瘤相互作用逐级相的细胞和对J-GLOBAL科技链接中心药物选择的目的,细胞外基质,相关的参与肿瘤细胞和生长分化细胞信号转导途径一些重要的酶可以找到高效,低毒和特异性抗癌药物,有选择地起作用。出于特定目的,它们是抗肿瘤药,并且是药物研究和开发的重要方向。
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白,它是在酪氨酸受体ATP和非受体型催化剂的许多重要的蛋白质的残基磷酸转移分类你可以。
蛋白酪氨酸激酶通过调节一系列生理过程如细胞内的增殖,分化和死亡而在细胞内信号传导途径中起重要作用。
蛋白质酪氨酸激酶功能的失调导致体内一系列疾病。
现有数据表明,超过50%的原癌基因和致癌产物具有蛋白酪氨酸激酶活性,其异常表达导致细胞增殖调节受损,导致肿瘤发生。。
此外,基于酪氨酸的酶也肿瘤侵袭和转移,肿瘤血管发生,和异常表达密切与肿瘤的化学疗法的抗性相关。
因此,目标酪氨酸激酶药物的研究和开发是国际抗肿瘤药物研究的热点。这项研究的资金也不等同于任何其他非传统肿瘤靶点。
迄今为止,已有十几种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体进入I期 - II期临床试验,有些已经商业化并取得了可喜的成果。
碱,Genentech公司和罗氏HerceptinTM进行了研究,并在协作准备(曲妥单抗)是针对酪氨酸激酶受体HER2 / neu的人源化单克隆抗体。
1998年,美国食品和药物管理局(FDA)正式批准赫赛汀对于某些类型的HER2阳性转移性乳腺癌的治疗(5 2001年5月,它是一种酪氨酸酶抑制剂格列卫(伊马替尼))。诺华公司开发的Bcr-Abl激酶是慢性粒细胞白血病(CML),慢性粒细胞白血病(费城染色体阳性,博士+)早期销售用于治疗患者的极大认可的治疗非常有效我感觉到了。
Gleevec?是第一只在了解癌症原因后设计和开发的鸽子,并取得了令人惊讶的结果和用于癌症治疗的药物。它的成功发展可以说是癌症治疗中的一个里程碑事件。
这一伟大成就于2001年在美国十大科技新闻杂志上发表。
纽约杂志“时代”将其用作杂志的封面,并表示格列卫已经奠定了新药开发的时代。
2002年2月,美国食品和药物管理局批准Gleevec?作为胃肠道间质瘤(GLST)的治疗方法。
2002年7月,阿斯利康公司已开发出IressaTM(ZD1839时,终末期非小细胞肺癌患者已经获得美国FDA批准作为治疗剂。多西紫杉醇化疗。这也是为实体瘤的治疗它也是特异性靶分子酪氨酸激酶的第一种特异性抑制剂。
赫赛汀,格列卫和引进易瑞沙的进一步证明,抗肿瘤剂,特别是在发展21世纪的酪氨酸激酶的具体目标和指标的最有前途的抗肿瘤剂。
本文将提供在肿瘤形成的发展酪氨酸激酶的最新进展的作用,以及小分子抑制剂和反对酪氨酸激酶抗体发展的最终审查。
受体型酪氨酸激酶和肿瘤的第二部分
目前,认识到属于20个家族的至少60个酪氨酸激酶棉被。所有受体酪氨酸激酶是I类膜蛋白具有类似的拓扑结构:糖基化的胞外配体结合结构域,疏水跨膜区和细胞内酪氨酸激酶催化结构域和调节序列。
结合不同受体酪氨酸激酶,导致增加在自身磷酸化或三聚和受体的受体的胞内结构域的特定酪氨酸残基的磷酸化的交叉,由此下游信号激活。
许多肿瘤的出现和发展与酪氨酸激酶的异常表达密切相关。以下是对与肿瘤发展密切相关的各种酪氨酸激酶受体的研究的简要介绍。
I.表皮生长因子受体(EGFR)家族
EGFRPE含有四个成员,包括EGFR,ErbB2和ErbB4。该家族酪氨酸激酶(RTK)是存在于单体形式,并且包括三个部分:一个细胞外结构域,跨膜结构域和胞内结构域,所述外部区域具有两个半爬行富集区,和单元区域典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶结构域,其酪氨酸激酶活性,在细胞生长和分化的调节具有重要作用。
人类egfr基因存在于7号染色体的短臂中(7p12)。
3?P12。
1),由此编码的EGFR产物由1210个氨基酸组成,蛋白质分子量为约170kDa,其中712-979属于酪氨酸激酶结构域。特异性针对其与EGFR家族的其它成员共享EGFR,表皮生长因子,转化生长因子和双调蛋白,和配体的配体(动物纤维素(BTC),肝素结合EGF(HB-EGF),上皮调节蛋白(EPR))是它是包括在内。
EGFR是,非小细胞肺癌,乳腺癌,头和颈癌,膀胱癌,胃癌,前列腺癌,例如卵巢癌,在上皮起源,胶质母细胞瘤的多种肿瘤细胞中,如已经表示。
此外,EGFR缺失,恶性神经胶质瘤,非小细胞肺癌,乳腺癌,神经胶质瘤童年可以在某些肿瘤如髓母细胞瘤和卵巢癌的检测。
最常见的EGFR缺失突变体是EGFRvIII的,它失去配体结合结构域的酪氨酸激酶激活自可刺激而不管它们耦合的下行信号转导途径的激活。
许多肿瘤中EGFR的过表达和/或突变通过信号转导朝向不受控制的恶性细胞增殖。
此外,EGFR的异常表达也与血管生成,肿瘤侵袭和转移,肿瘤化疗耐药和预后密切相关。
EGFR表达高的肿瘤患者分级高,易转移,复发间隔短,复发率高,生存期短。
ErbB2,也称为HER-2 / neu,是EGFR家族的第二个成员。ErbB2的发挥通过形成EGFR家族另外三名成员和异源生物的作用,并与它有直接联系还没有发现。
编码ErbB2的neu基因首先在大鼠神经母细胞瘤中分离。也称为HER-2或ErbB2,在人类体细胞同系物基因neu的基因位于人染色体17(17q21上)的长臂。
1),编码的ErbB2的产品由1255个氨基酸,约185Kda的分子量,其中的720?987属于酪氨酸激酶结构域。
ErbB2通常仅在胎儿生命期间表达,并且在成年后仅在少数组织中以低水平表达。
然而,这是一个乳房(25?30%),卵巢癌(25?32%),肺(30?35%),在许多人类肿瘤,如肾细胞癌中过表达(25?30%)这一点。30~40%)。
过表达的原因主要是ErbB2基因的扩增(95%)或转录的增加(5%)。
1987年,Slamon及其同事首次报道了ErbB2扩增与乳腺癌临床预后不良之间的显着关系。这显着高于雌激素,黄体酮和其他指标,并且大量证实。研究后来的研究。此后,已经广泛研究了ErbB2表达水平与乳腺癌治疗效果之间的关系。ErbB2的是他莫昔芬,激素疗法孤独,环磷酰胺,甲氨蝶呤,主要地表达的乳腺癌患者产生5?氟尿嘧啶在与化疗耐药的组合治疗已经发现。
该研究还表明,ErbB2在细胞恶性转化中起重要作用,并促进恶性肿瘤的转移。
ErbB2受体的过表达显示了乳房是高品位,高转移潜能,快速进展,缓解化疗短,对化疗抗性,并且所述生产具有易于激素治疗常常。生存率和生存时间短,复发率高。
上的ErbB4肿瘤作用目前还不清楚,在肿瘤模型的临床前研究,发现ErbB3和Erb3和EGFR和ErbB2的共表达可以显著提高肿瘤的恶性程度。
所述VEGFR家族血管内皮生长因子受体家族(VEGFR)的一员是,VEGFR1(FLT?1),VEGFR2(KDR /的Flk?1),VEGFR3(FLT?4),被包括在受体。细胞外有七个免疫球蛋白样结构域,细胞内酪氨酸激酶结构域具有亲水性手动插入序列。
VEGFR1是,人13号染色体,它由在长臂(13q12)发现1338氨基酸的,827?1158属于酪氨酸激酶结构域。
VEGFR2位于(4q12)13号染色体的长臂,并且由1356个氨基酸,845?1173,属于酪氨酸激酶结构域。
VEGFR3存在于5号染色体的长臂(5q35)中。
5)它由1298个氨基酸组成,845~1173属于酪氨酸激酶结构域。
Flt?1的配体是VEGFR 121,VEGFR 165,VEGF?B,PIGF。KDR / Flk-1配体是VEGFR 121,VEGFR 145,VEGFR 165,VEGF-C,VEGF-D。配体FLK-4是具有VEGF-C,VEGF一个-d那些配体属于血管内皮生长因子超家族(血管内皮Grovth Factr,VEGF),多肽VEGFR 121,VEGFR 145,VEGFR 165将要形成不同的形式。作用方式与VEGF的生物学活性密切相关。
在实体瘤的恶性生长和转移中,肿瘤血管生成起着非常重要的作用,因为它提供肿瘤生长所需的营养和氧。
作为最有效的血管渗透剂和内皮细胞特异性有丝分裂原来源,VEGF在内皮细胞增殖,迁移和血管结构中起重要作用。
它们的表达水平与肿瘤组织的血管生成和恶性程度显着正相关。
VEGF是由作用于高亲和力受体的Flk?1和血管内皮细胞与不同KDR /的Flk,α1≠包括信号传导途径主要发挥它们的生物学作用。
其中,KDR / Flk1的是在介导血管内皮生长因子的生物效应中最重要的,而细胞趋化密切相关,细胞分裂和肌动蛋白重组。
Flk - 1与VEGF强烈结合并具有相似的磷酸化,但其对细胞的促有丝分裂作用要小得多。在敲除小鼠中,KDR /鼠标的Flk-1基因不能产生内皮细胞的,这是指该岛和血管的血管不能连续,在小鼠中的Flk-1缺陷的产生的内皮细胞但是组织内皮细胞以形成血管腔的过程受到抑制。
FLK - 4是胚胎血管生成期间的成血管细胞,但在静脉和淋巴中高度表达,FLK - 4仅在胎儿发生后淋巴管内皮细胞中表达。
在各种肿瘤的过程中,的Flk?4介导VEGF C,VEGF?d,诱导肿瘤淋巴管生成的生物效应和促进转移到淋巴管浸润,淋巴结瘤。
此外,痰和血管生成可能发生在缺乏Flk - 4的小鼠中,但由于缺乏血管光,一些大血管不能定期组织。该结果表明Flk-4参与血管生成并起重要作用。血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族PDGFR家族的,除了PDGFRα和PDGFR-β,集落刺激因子1受体的成员 - 包括(CSF 1R)和干细胞生长因子受体。(干细胞因子受体,SCFR / KIT),FLK2 / FLT3。
受体家族在细胞外部具有五个免疫球蛋白样结构域,在细胞内酪氨酸激酶结构域中具有亲水性插入物。
PDGFRα在人4号染色体的长臂(4q12),它由1089个氨基酸和593?954找到。
酪氨酸激酶结构域
PDGFRβ位于人染色体5,它由1106个氨基酸(5q3?Q32)的长臂,600?962属于酪氨酸激酶结构域。
对于PDGFRα和PDGFRβ的配体是血小板衍生生长因子PDGF,并且PDGF功能是通过二硫键A和B链,其包括以下形成的二聚体:?? PDGF AA,PDGF BB和PDGF?BAB
PDGFRAA只能与PDGFRαα受体二聚体结合。PDGF - AB可耦合到PDGFRarufaarufa和PDGFRarufabeta,和PDGFR - BB可以结合PDGFRαα,PDGFRαβ中,PDGFRα二聚体PDGFRββ和其他类型。
PDGFR主要存在于成纤维细胞和平滑肌细胞中,但也存在于肾,睾丸和脑中。
PDGFR与肿瘤发生密切相关。在大多数胶质母细胞瘤中,存在由PDGF及其受体形成的自分泌环。该环与肿瘤的出现和发展密切相关。
此外,在黑素瘤,脑膜瘤,神经内分泌肿瘤,卵巢癌,前列腺癌,肺癌和胰腺癌中存在类似的环。
此外,酪氨酸激酶结构域和PDGFR染色体易位?电话基因(5:12)的形成融合蛋白电话-PDGFR其在慢性粒细胞白血病患者的细胞中大量表达。
KIT / SCFR位于由976个氨基酸的人染色体4的长臂(4q12),589?937属于蛋白激酶结构域。
干细胞因子(SCF)是KIT / SCFR的配体。
KIT / SCFR是,造血功能的身体,肥大细胞的发展,黑素细胞,是密切相关的配子形成和Cajal间的间质细胞的发展。
在这项研究中,KIT / SCFR发现有增益的功能的基因的变体超过30(GOF)。这些是许多肿瘤和爆发的直接原因。
在大多数患者中胃肠道发作(GIST),c-kit基因经历点突变GOF在近膜区(外显子11),这将导致KIT / SCFR的组成型活化。激酶结构域的c-kit基因的GOF(外17)紧密地与肥大细胞白血病和生殖细胞肿瘤的发展有关。C吗?部分去除的点突变和kit基因的基因GOF的也与急性骨髓性白血病有关(发作和急性白血病Meroido的发展密切相关)。
此外,70%的小细胞肺癌患者有SCF和KIT / SCFR自分泌周期。无论生长因素如何,这种循环的存在都会促进肿瘤生长。
FLK2 / FLT3位于人染色体13(13q12),它由993个氨基酸的长臂,610?943属于蛋白激酶结构域。
FL是FLK2 / FLT3的配体。
FLK2 / FLT3主要表达在未成熟的造血细胞,胎盘,脑,和干细胞,祖细胞,与其它造血生长因子起协同作用,以保持DC抗原呈递细胞和自然杀伤细胞的生长。
该研究急性骨髓性白血病的约三分之一(急性髓细胞性白血病)患者造成多态性在膜的近端区域的长度,使得所述配体FLK2 / FLT3酪氨酸激酶的独立激活它允许性行为与其他染色体易位协同作用。
共同促进白血病的出现。
四,成纤维细胞生长因子受体(成纤维细胞生长因子,FGFR的支持)
FGFR家族的成员包括FGFR1(flg),FGFR2(bek),FGF3R和FGFR4。
该家族的受体在细胞内酪氨酸激酶结构域内具有三个免疫球蛋白样结构域和一系列细胞外酸残基和亲水性插入物。
FGFR的配体是成纤维细胞生长因子。FGF只能在硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)的协同作用下与FGFR相互作用。
FGF和FGFR 2:2:二聚体形式2比,FGF配体与D2区域同时其他受体与一种和其他受体的D2区域的相互作用相互作用推广。FGF主要由衍生胚层细胞产生的,具有强效的生长和分化的影响,和对内皮细胞,血管平滑肌细胞和成纤维细胞的有效促有丝分裂效果。
体外和体内实验均显示其具有血管生成作用。
在新血管形成FGF的作用包括促进管状结构的形成的促进和(3)的细胞(1)促进血管内皮细胞的增殖和迁移,(2)基底膜蛋白激酶分解释放。内皮
此外,FGF还参与肿瘤细胞迁移。
FGFR在内皮细胞和几种肿瘤细胞中表达。最近使用显性失活突变体的实验表明,FGFR-1在小鼠胚胎发生过程中在血管结节的形成和维持中起重要作用5。胰岛素受体(InsR)家族的InsR受体的成员包括与胰岛素受体相关的胰岛素受体(IRR)相关的三种受体成员。
该亚家族的受体由两(半分子的形成通过二硫键3个异二聚体),该子单元包括一个富含半胱氨酸的区域,提供了结合亚基生长因子。跨膜区和细胞内酪氨酸激酶区。
IGF1R位于人类15号染色体的长臂(15q25-q26),含有130kDa的α亚基和95kDa的β亚基。
它由1367个氨基酸组成,979-1254属于蛋白激酶结构域。
IGF1R可以与IGF-I(胰岛素样生长因子I)和IGF-II(胰岛素样生长因子II)结合的高亲和力(KD为1nM到3nm,分别地),IGF1R结合胰岛素。亲和力低于100%。
IGF?I和IGF?II具有促进增殖和抑制细胞凋亡的作用,例如乳腺癌,宫颈癌,结肠癌和肺癌。
IGF1R在乳腺癌中过度表达,对乳腺癌的病理过程有重要影响。
此外,IGF1 R与眼底色素基底的黑色素瘤转移密切相关,是这种肿瘤转移的预测因子。
HGFR家族的肝细胞生长因子受体家族(HGFR)受体包括Met / HGFR和RON / MSPR。
该家族的受体以异二聚体的形式存在,包含两个α和β亚基,两个亚基通过二硫键连接,α亚基位于细胞外,β亚基并插入膜中。激酶
Met位于人类7号染色体的长臂(7q31)中,含有50 kDa的α亚基和145 kDa的β亚基
子单元
它由1408个氨基酸组成,1096 * 1355属于酪氨酸激酶结构域。
肝细胞生长因子(HGF),也称为分散因子(SF),是Met的配体。
Met和HGF / SF在几种肿瘤中一起表达,例如乳腺癌,结肠癌,胃癌和前列腺癌。过表达和HGF / SF的Met的正调控密切相关,可能是为了评估诊断和预后响应肿瘤转移是这些肿瘤的一个重要指标,非常转移和复发高。
的分子机制的其他研究中,HGF / SF诱导β-连环蛋白的酪氨酸磷酸化表明它改变肿瘤细胞之间的粘附,并促进细胞运动性。
HGF / SF还可以诱导尿激酶及其受体的表达,从而激活蛋白质磷酸化的信号传导途径并引起细胞外基质的降解。
蛋白酶分解细胞外基质,破坏细胞粘附和增加细胞运动是肿瘤细胞侵袭的关键。
此外,GOF中Met的点突变与肾癌的发病和发病密切相关。
七,家庭关系
Tie系列由两个成员组成,Tie 1和Tie 2(Tek)。Tie家族的成员具有两个细胞外Ig样结构域和一个细胞内酪氨酸酶活性区域。
Tie 2位于人类9号染色体的短臂上(9 p 21),由1124个氨基酸组成,814-1096属于蛋白激酶结构域。Tie 1位于人类1号染色体的短臂上(1 p34 - p 33),编号为1138。氨基酸组合物839-1118属于蛋白激酶的结构域。
Tie 2受体的特异性配体主要是血管生成素家族(Ang)的成员,包括Ang 1,Ang 2,Ang 3和Ang 4。
双方的Ang1和Ang2可以耦合到Tie2的,但只的Ang1能够磷酸化并激活的Tie2,Ang2的刚刚开始的Tie2的研究是一个受体拮抗剂ANG3和Ang4,Ang4效果类似于Ang1。
Tie 1的配体目前未知。
Tie家族主要在内皮细胞上表达。在胎儿生命期间,可以在所有内皮细胞中检测Tie1和Tie2的表达。然而,内皮细胞在成人组织中,仅检测到的Tie2的表达,TIE1是只在某些血管中发现的内皮细胞中的表达。此外,在毛细血管胚细胞瘤,血管内皮细胞瘤和胃腺癌细胞中发现了Tie的过表达。
与VEGFR家族的成员一样,Tie家族的成员在促进肿瘤血管生成中起重要作用。
在敲除小鼠中,我们将Tie2缺陷小鼠已整合到管腔和内皮细胞由于缺乏穿插幼稚周内皮细胞的计数正常,血管,这是不可能的,以形成类似的分支。到网络。与此同时,内皮细胞和已柔性地连接到倒圆的周围的基质,铁 - 2被示出为参与非内皮血管细胞的构造,其允许血管结构的固定。水肿表明Tie - 1参与调节微血管液体交换和血液动力学过程。
第III节酪氨酸激酶和非受体肿瘤
非受体酪氨酸激酶家族,有SRC,ABL,JAK,CSK,FAK,FES,FRK,TEC,是SYK的主要家族/ 10(图3)。
它们在信号传输中发挥着重要作用。最近,32种胞质蛋白酪氨酸激酶中几乎一半与人类癌症密切相关。稍后将描述几种类型的恶性肿瘤的产生。
首先,它是SRC家族。
SRC家族成员被确定为Fgr,Fyn,Sre,Yes,BIK,Hck,Lck,Lyn。
该家族的许多成员具有组织分布并且在特定的造血细胞中表达,并且仅普遍表达Fyn,Sre和Yes。
SRC蛋白家族的过表达与生长因子具有协同作用,并且与大量被认为具有致癌活性的肿瘤疾病相关。
Sre家族激酶的结构大致相似,具有相同的结构域和调节机制。
它们(用于膜定位)至少一种氨基末端酰化位点,单结构域(部件标识),包括SH3结构域,SH2结构域,催化结构域和羧基端的Tyr529(抑制)位。
SRC家族在生长因子诱导的细胞内反应中起重要作用,包括增殖,存活,粘附和迁移。
有很多直接证据表明c - Src与人类癌症如乳腺癌,肝癌,结肠癌密切相关。
在恶性细胞中,c?Src大量添加到核周区域,而c?Src相对均匀地分散在正常细胞的细胞质中。
c?Src被发现在结肠癌中具有高活性,特别是在肝脏肿瘤转移后。
与正常乳腺组织相比,c≥Scc在人乳腺癌中的活性增加4至30倍,并且相应的cβSrc蛋白的表达增加。
接下来,它是ABL家族。
ABL家族由两名成员Abl和Arg组成。
Abl基因位于9号染色体的长臂(9q34)。
1)Abl蛋白编码145?KD。
c?Abl蛋白质是具有酪氨酸激酶活性的复合物,含有SH3,SH2,PTK,DNA结合结构域,肌动蛋白结合结构域等,具有细胞增殖抑制作用。所述两个不同的启动子P1和P2,以及两个不同的Abl蛋白,两个C?Abl的通过不同的剪接用于形成一个C?阿夫拉和1b分别是已知的不同的元件的受控的。
C-的Ab1主要位于细胞核中,并且通过在C部分(NLS)其核定位信号的局部,但在即使当蛋白被过表达细胞质看出。
当细胞分裂时,cdk1或蛋白激酶C(PKC)使C末端DNA结合区磷酸化并阻止其与DNA结合。
c?Ab1与细胞周期磷酸化和去磷酸化,但其靶蛋白尚未获得特异性磷酸化。
除单倍体生殖细胞外,c-Abl在造血组织和其他组织中广泛表达。
c-Abl的过表达诱导p21表达,下调cdk2,并诱导细胞周期停滞。
细胞增殖的抑制是费城染色体需要协同的酪氨酸激酶活性的区域,核定位结构域和完整的SH2结构域(PH)是迄今为止发现的第一个染色体异常,它与此密切相关。某些类型的白血病。
Ber-Abl融合蛋白在患有慢性髓性白血病(CML)的患者中普遍表达。该融合蛋白是由于费城染色体的CML患者的存在下,烧蚀的第三端,以基因C吗?Abl的原癌基因(9q34与易位的长臂和染色体9个染色体9和22可以融合)。染色体22的长臂c-Bcr(22q11)。
CML患者中Bcr-Abl融合蛋白的分子量约为210kDa[43]。
P210Bcr?Abl融合蛋白在CML的恶性转化中起重要作用。
与Abl蛋白酪氨酸激酶相比,P210Bcr-Abl的激酶活性显着增加,主要是由于自身磷酸化水平的显着增加。
自磷酸化后,p210BCR-ABL提供Grb表-2,SHC的结合位点,以及一系列衔接蛋白例如CRKL的,从而开始RAS / MAPK信号传导途径或JAK信号传导途径的活化。/ Stat,[44],核调节的表达提高了基因c?myc,bcl?2,c?
在P210Bcr-Abl中,Abl蛋白的肌动蛋白结合功能也得到改善。
这些信号传导途径,癌的骨髓祖细胞,增殖的异常抑制分化和凋亡细胞,和粘附到这些细胞的骨髓基质减小。它允许血液流动及其释放到CML的慢性潜伏期。
三,JAK家族(Jamus Kinase)
JAK在细胞因子信号传导的早期阶段发挥重要作用。
JAK家族的四个成员:TYK2,JAD1,由JAK2和JAK3,其在具有110 kDa的140之间的分子量3个染色体组发现?
编码JAK1的基因位于人类1号染色体的短臂上(1 p31)。
1)。
JAK2位于染色体9(9p24),所述JAK3和TYK2位于(分别19p13)19号染色体的短臂上。
第1和第19页。
2)。TYK2和JAK1TJAK2的表达是常见的,但JAK3的表达主要限于造血细胞。
JAK氨基酸序列的比对表明它们具有7个高度保守的结构域(JH1→JH7)。它们各自的催化结构域和共同功能几乎是未知的。
JAK家族的成员具有两个独特的性质:首先,在羧基末端有两种激酶和激酶样成分(JH 1,JH 2)。
其次,氨基末端区域JAK(JH7→JH3)与谷氨酸和非受体激酶的其他10个成员没有同源性。
JAK与几种人类白血病密切相关。此外,已发现它们随后的底物Stat 3和Stat 5在几种恶性肿瘤中被磷酸化。
第四,FAK家族
除FAK外,该系列的成员还有Pyk 2(CAKβ/ RAFTK / cadTK / FAK 2)。
FAK基因位于染色体8(8q24上-qter)的长臂,PYK2位于8号染色体的短臂(8p22-P11)。
2)。
粘着斑激酶(FAK)是一类特殊的细胞质蛋白酪氨酸激酶。它没有SH2或SH3结构域,其针对粘附的焦点序列位于蛋白质的C末端。
FAK通过它有六个酪氨酸位点,通过它可以与Src激酶的SH2结构域反应。Cuihua结构域中的两个酪氨酸位置576和577是磷酸化调节剂并且改善催化活性。
FAK的羧基末端酪氨酸925产生结合Grb 2的SH2结构域的位点,从而激活Ras / MAPK途径。
富含羧基末端脯氨酸的FAK序列含有SH3结构域的外壁壳的位点,并介导p130 cas和GRAF的结合。
焦点粘着靶序列(FAT)位于羧基末端并介导FAK在粘着斑中的位置。
该区域还含有两个位点粘着斑结合蛋白:桩蛋白和踝蛋白。
FAK参与粘附的糖蛋白的细胞反应,所述糖蛋白通过整联蛋白受体传递并且还参与促有丝分裂神经肽的细胞反应。G蛋白
据信,FAK调节细胞形态和迁移,帮助细胞在贴壁状态下生长,并转导从基因到细胞核的转录变化。
FAK在不同组织中表达,并且在恶性转移性肿瘤中特别高。
FAK在不同肿瘤组织中的表达是不同的。在前列腺癌,乳腺癌,结肠癌,卵巢癌,口腔癌和甲状腺癌的过程中,FAK的表达得到改善。
FAK的表达极高,特别是在乳腺癌和结肠癌的组织中。
铃蟾肽,肝细胞生长因子(HGF),催乳素等。它们可以刺激肿瘤细胞中FAK的表达。
FAK不具有经典癌蛋白的功能,但在参与肿瘤和转移的发展的整联蛋白和整联蛋白的表征中起重要作用,这意味着FAK可以是发育的靶标。治疗恶性细胞
第四部分蛋白酪氨酸激酶抑制剂对蛋白酪氨酸激酶的抗肿瘤治疗已成为抗肿瘤研究领域的热点。此时的药理学开发涉及小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂,蛋白酪氨酸激酶特异性单克隆抗体和反义寡核苷酸的开发。
目前,超过10种蛋白酪氨酸激酶抑制剂和抗体正处于I期至III期的临床试验中,并且一些在市场上。
是,赫赛汀?和Gleevec?研究,以及简要介绍的经验和教训中获得的EGFR家族和VEGFR家族其他最新进展小分子抑制剂和抗体靶向发展以下。
(表8-1)
表8-1:列出和处于研究阶段的酪氨酸激酶和单克隆抗体的抑制剂
分子客观研究和开发研究?药业称为发展机构的阶段
Gleevec TM(STI 571)Bcr?Abl / PDGFR / c / Kit可商购获得(p。

诺华
Herceptin?HERS / neu可商购获得(i。

基因泰克
易瑞沙(ZDTM 1839)EGFR可商购获得(p。

阿斯利康
西妥昔单抗(IMC?C225)EGFRPhaseIII(i。

Imclone公司
Tarceva(TM)(OSI?774)EGFRPhase III(p。

罗氏/ OSI
Semaxanib TM(SU 5416)KDR / c?试剂盒III期(i。

菅生
SU6668 PDGFR / KDR / FGFRPhase II(p。

菅生
PKI 166 EGFRPhase I / II(p。

第二阶段
GI 1033 Pan?ErbB I / II期(p。

辉瑞/温暖兰伯特
GW 572016 EEGFR / HER 2阶段I / II(p。

Glaxo欢迎
PTK787 / ZK224584KDR /[DGFR / c?Kit Phase I / II(p。

诺华/先灵公司
CDP860 PDGFRPhase I / II(i。

细胞科技集团
EKB?569EGFR / HER 2阶段I(p。

)惠氏 - 艾尔斯特
BIBX?1382EGFRPhaseI(p。

勃林格殷格翰
AZD6474KDR / EGFRPhase I(p。

阿斯利康
AZD 2171 VEGFRP阶段IAstraZeneca
SU1248 PDGFR / VEGFR / KIT / FLT 3 I期(p。

菅生
IMC?IC11KDRPhaseI(i。

Imclone公司