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用于研究和开发的PD载体

2019-05-12 来源:网络整理 责任编辑:admin 点击:

虽然肿瘤免疫治疗的两个主要支柱无疑是CAR-T的免疫检查点和抑制剂,但免疫治疗都不会产生令人满意的结果。虽然CAR-T在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了很大成就,但它也治疗实体肿瘤不良抑制剂和免疫控制点可以改善免疫系统的功能并增强它有效治疗性传播肿瘤。但是,它会引起与免疫系统有关的严重不良反应。你能把两者结合起来吗?
美国Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究人员表明,第二代CAR-T细胞分泌PD-1抗体的单链可变区片段(scFv),同时增强细胞抗癌活性使它成为可能。在其自身肿瘤和抗肿瘤环境中的T细胞治疗效果甚至优于CAR-T与PD-1抗体的组合。
这些scFv在肿瘤附近分泌并且不进入血流,这使得CAR?T的抗肿瘤活性越来越长,同时确保更低的副作用。
(NAT
生物技术
2018年8月13日在线版。
土井县:10
1038 / nbt。
4195)将CAR-T抑制剂与免疫控制点结合起来并不容易。很难将额外的蛋白质直接添加到细胞中以添加PD-1抗体。因此,研究人员选择了PD-1抗体可变区的片段,类似于mini-PD-1,它与PD-1结合良好,并允许肿瘤细胞逃避对细胞的免疫监视。预防。T.
研究人员首先为小鼠创建了Shield CAR-T,并选择了两种肿瘤特异性抗原CD19和MUC16(前者常见于血液系统恶性肿瘤,后者具有卵巢癌和胰腺癌的分子标记物)一)。成功制备两种类型的CAR-T细胞,19m28mZ和4H11m28mZ,组合小鼠CD28和CD3ζ,并加入选择的scFv-RMP1-14。
研究人员在小鼠卵巢癌模型中测试了这两种装甲CAR-Ts,并将常见的CAR-T与直接注射scFv进行了比较,屏蔽了CAR-T的治疗效果很棒。正常CAR?T单独。与组合scFv效应CAR相同?
肿瘤接种后120天,在小鼠中仍可检测到CAR-T装甲细胞。
免疫控制点抑制剂增强受保护的CAR-T的表达,以及肿瘤微环境中常见的T细胞,CD80,CD107α,IFN-γ,颗粒酶B和其他相关细胞因子的表达,抗肿瘤有活动,水平在上升。
在小鼠首次成功后,研究人员分析了人类PD-1抗体的片段,阻断了更稳定的E27片段,并成功构建了人类装甲CAR-T。
人源CAR-T装甲的表现可以结合并有效抑制PD-1,并且在合作期间可以表现出比一般CAR-T更好的增殖能力- 使用T鼠标装甲。用肿瘤细胞培养。
在淋巴瘤和卵巢癌的小鼠模型中,人源化筛查CAR?T显示出优于一般CAR?T的效力,小鼠的存活率大大延长,并且屏蔽CAR?TCAR-T PD-T共有1抗体显示出更好的功效。
研究人员检查了小鼠体内PD-1抗体和scFv的命运。荧光图像显示PD-1抗体注射入小鼠后迅速扩散到体内,scFv保留在CAR-T的分泌物中,在肿瘤中,scFv在小鼠血液中检测到事实并非如此。这表明scFv没有或多或少地进入血流,这意味着由免疫检查点的抑制引起的全身性不良反应显着减少。
该方法为CAR-T研究提供了新思路,并且可以建立CAR-T,其分泌适合于患者需要的不同分子。
除PD-1外,还有CTLA-4,LAG-3,TIM-3等。这些是将来可以添加到CAR-T的新设备。
研究人员正计划进行临床试验,希望这些装甲CAR-Ts可用于治疗癌症。
(编辑王伟伟)